經過近四年的等待，BS ISO 19227終于于2018年3月26日正式發布。該標準由ISO/TC 150外科植入物技術委員會進行籌備，旨在為廣大醫療器械制造商提供骨科植入物產品潔凈度的要求，以及清洗過程確認和控制的測試方法指南。

在這個標準發布之前，能夠供行業內制造商參考的植入物潔凈度的標準多參照法國的NF S94-091（之前稱為XPS 94-091）和美國的ASTM F3127，但前者由于過分界限分明且不夠靈活，導致許多產品的清洗確認幾乎完全相同；后者沒有給出明確的接受標準，使制造商無從定義接受限度。本次的ISO標準在二者的基礎上做了協調和統一，成為骨科植入物行業內產品潔凈度的明確依據。

1、簡介

骨科植入物的潔凈度是評估其生物相容性和對滅菌過程的微生物負載控制的關鍵步驟。而清洗通常作為一項關鍵工序用于去除前

道加工過程中殘留的污染物，可以通過機械、物理或化學等方式實現，其中產品表面的化學性質、污染物的化學性質、清洗工藝

、產品設計（如組裝件、盲孔、深長孔等會增大清洗難度）、產品表面的大小和孔隙率等都會影響產品清潔的難易程度。產品

可以根據相同的清洗工藝、類似的清洗難度、同樣的接受水平分為不同的清洗家族（cleaning family），每個清洗家族由相同的

最差樣品（worst-case specimen）作為代表。

標準強調應建立正式的質量管理體系，在清洗過程的設計、確認和持續使用過程中采用風險管理的方法，識別關鍵過程清洗

（critical in-process cleaning）和最終清洗（final cleaning）中的潛在危害，并至少解決以下問題：

a) 加工過程中產品可能接觸的潛在污染物有哪些？

b) 這些污染物的風險有多大？

c) 污染物和產品材料會有哪些相互作用？

d) 是否會有前道的清洗或其他工序來去除這些污染物？

e) 清洗工序會帶來哪些污染物？

f ) 清洗過程確認中所選擇的測試方法是否能夠評估污染物的水平？考慮檢測限度、定量限度和方法的準確性。

g) 每個清洗家族的接受標準是什么？

h) 經過確認后，需要采取哪些過程控制來維持潔凈度水平？

i) 什么樣的過程變更需要對產品的清洗進行再確認？

在評估清洗過程的性能之前，應識別可能的污染物，確定合適的測試方法，建立接受標準，這些都是風險管理過程的一部分。根據確定的接受標準，進行相應的清洗確認。

下圖描述了清洗設計、確認和風險管理之間的關系。

Figure B.1 – Design and validation of the cleaning process as part of the risk management

2、清洗過程的設計

產品的清洗過程應進行充分的設計，以達到預先設定的潔凈度接受標準。制造商應根據產品的加工工藝進行風險分析，合理設計

關鍵過程清洗和最終清洗的工序位置，并進行驗證和確認，以降低污染風險。

如果清洗結束時進行烘干，那么烘干也應作為清洗工藝的一部分。

清洗工藝的設計應不影響植入物的生物相容性和預期性能，并能夠降低清洗介質、漂洗介質和清洗工藝可能帶來的其他污染物對

于產品的污染。對于植入物的最終清洗，為了避免產品在清洗后受到污染，應在產品最終清洗后、包裝前采用合適的受控環境或

保護措施。受控環境并不代表一定要使用潔凈室，雖然潔凈室經常用于無菌包裝的產品，但對于非無菌產品并不是必須的要求。

制造商可以通過建立清洗家族來簡化確認和持續過程驗證的活動，在這種情況下需要解釋和記錄建立清洗家族的標準。當確定某

個產品可以作為清洗家族的代表性樣品時，應考慮潔凈度規范、產品的清洗能力和清洗過程的等同性。將某個新產品加入到清洗

家族中時，應確保該產品可以被最差樣品所代表。

3、清洗過程的確認

關鍵過程清洗和最終清洗都應該經過確認，以證實過程能夠持續產生符合潔凈度要求的產品。對于過程確認的指南，可以參考

IMDRF SG3-N99-10-2004。

清洗過程的確認應考慮以下方面：

a) 在風險評估中所識別的應該去除的污染物類型；

b) 植入物特征，包括植入物材料、形狀和清洗介質能夠到達的不同表面；

c) 清洗步驟，包括通過清洗介質去除表面的污染物、通過漂洗介質去除清洗介質、去除漂洗介質三部分。

清洗確認應對每種植入物或每個清洗家族進行，確認應包含過程極限下的挑戰，以證明在最差情況下潔凈度要求能夠得到滿足，

過程能夠持續產生符合潔凈度要求的產品。清洗過程的確認方法指南可以參考ASTM F3127。

當采用清洗家族用于確認時，應使用最差樣品在最差條件下進行確認，對于最差條件應考慮清洗過程的每一個步驟（如清洗、

漂洗、烘干）。基于風險分析的原則，制造商應解釋并記錄最差樣品和最差條件的理由。

當工藝方法、設備或參數發生變更時，需要進行風險分析，以確定是否需要進行清洗過程的再確認以及再確認的程度。一般來說

，當清洗方法、潔凈度規范或清洗家族的最差樣品發生變更時，均需要進行再確認。

4、抽樣、加工和檢測

在清洗過程的風險分析過程中應建立合適的抽樣方案，適用時，抽樣方案應基于合理的統計學原理來確定樣本的數量。當在最差

條件下進行確認時，每個最差條件均應進行測試。當建立過程重現性時，至少應測試3個清洗批次。

測試樣品的加工和正常產品相比應具有代表性或挑戰性，考慮加工、清洗、包裝的方法、設備和環境條件。如果測試需要樣品在

滅菌后進行，那么應采用相同的最終滅菌方法（無菌產品）或推薦用戶采用的滅菌方法（非無菌產品）。這些用于加工測試樣品

的加工、清洗、包裝和滅菌的方法、設備以及參數需要進行記錄。

所有用于證明產品符合潔凈度要求的測試方法均需要進行確認和記錄，包括以下方面：

a) 根據產品上污染物類型所選擇的測試方法的理由；

b) 浸提效率（浸提方法參考ISO 10993-12）；

c) 檢測限度、定量限度和方法的準確性；

d) 浸提空白和參考物質；

e) 用于證明符合預期接受標準的充分性

5、潔凈度評估：測試方法和潔凈度接受標準

可以考慮以下測試用于評估關鍵過程清洗和最終清洗的性能，當有足夠充分的理由時，根據植入物的潔凈度要求、生產和清洗過

程特性、以及清洗過程的歷史數據，部分測試可以免除進行。基于植入物的污染物類型，可能會進行其他測試，需要根據生物學

評價和滅菌確認的結果來最終確定潔凈度的要求。

a) 目視檢驗：制造商應建立清洗后的目視檢驗接受標準，可以參考EN 13018。

b) 生物負載：如果清洗過程的目的之一是用于降低產品表面的生物負載，那么應根據ISO 11737-1進行生物負載測試。預期的生

物負載水平應足夠低，以確保滅菌方法可以達到預期的無菌保證水平。

c) 細菌內毒素：如果清洗過程的目的之一是用于降低細菌內毒素污染，那么應采用經過確認的測試方法進行細菌內毒素檢測。如

果采用鱟試劑（LAL）的測試方法，應根據藥典中的方法進行。每件植入物的細菌內毒素水平不應超過20 EU。可以參考AAMI 

ST72和EP 2.6.14以及USP<85>選擇測試方法。

d) 有機污染物：對于有機污染物的化學分析方法有很多種，選擇方法時應考慮植入物上的污染類型、植入物材料的類型和分析方

法的靈敏度。通常可以采用總有機碳（TOC）或其他適用方法來檢測水溶性的有機污染物，采用總碳氫化合物（THC）或其他適

用方法來檢測溶于非極性溶劑的碳氫化合物（除非碳氫化合物的污染沒有風險）。TOC和THC的接受標準可以參考NF S94-091

（0.5mg/device）作為初始接受標準，特定的有機污染物的鑒別和接受標準設定隨后進行。

TOC的檢測方法可以根據EN 1484、EP 2.2.44或USP<643>進行；THC的檢測方法可以根據ISO 9377-2、ASTM D7066-04或

其他經過確認的測試方法進行。

e) 無機污染物：常用的檢測方法有離子色譜、離子色譜加質譜等，接受標準的確定可以參考ISO 10993-17或ICH Q3D。

f) 微粒污染：AAMI TIR42中給出了血管植入物的微粒污染評估，同樣也給出了其他類型植入物產品的接受水平選擇和微粒污染

測試方法。

g) 細胞毒性：骨科植入物的細胞毒性應按照ISO 10993-5中的方法進行檢測，樣品應經過滅菌。

6、持續過程驗證

為確保能夠達到預期的潔凈度要求，對于關鍵過程參數和環境的日常監控是必不可少的。在質量管理體系內應建立清洗過程的日

常測試，規定每項定期測試的類型和周期。測試頻次應根據過程的重現性、污染物的風險、生產頻次和生產量來確定。

*本文僅代表作者個人觀點

Reference:

1) BS ISO 19227: 2018, Implants for surgery – Cleanliness of orthopedic implants – General requirements

2) NF S94?091, Implants for surgery — Validation requirements for cleaning process of orthopedic implants before

 final packaging

3) ASTM F3127, Standard guide for validating cleaning processes used during the manufacture of medical devices